【抗菌肽专题三】抗菌肽的作用机理

发布时间：2014-09-19 来源：东方918博天堂

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    近年来，抗生素的滥用导致细菌耐药性越来越强，细菌性疾病难以控制，治疗成本越来越高，病毒性疾病混合感染增多，给养殖业带来无法估量的损失。1980年后，人们相继从细菌、真菌、两栖动物、昆虫、高等植物、哺乳动物乃至人类中发现并分离获得具有抗菌活性的多肽--抗菌肽。随着人们研究工作的深入开展，发现某些抗菌肽对部分真菌、原虫、病毒及癌细胞等均具有强有力的杀伤作用。文章就细菌对抗生素的耐药机制、抗菌肽的独特杀菌机理以及抗菌肽的检测评价方法等方面进行综述。
 
    1、细菌对抗生素产生耐药的生化机制
    细菌免遭抗生素损害的机制有多种，一般分为4个基本类型。
    1.1 产生灭活酶
    一些细菌细胞接触到抗生素后，就会产生灭活抗生素的酶，酶作用的产生和增强服从反馈作用原理，是一种自动调控作用。近年来，由于广谱抗生素的广泛应用，致使β-内酰胺酶超速产生，已报道的β-内酰胺酶多于200种。β-内酰胺酶能切断β-内酰胺环而使抗生素失活。大多数β-内酰胺酶对青霉素和头孢菌素都有不同程度的拮抗作用。
    1.2 抗生素的泵出 
    细菌阻止抗生素进入细胞或者将抗生素快速泵出，其泵出速度比流入速度更快。通过耗能的转移泵增加外流量是抗四环素的机制，很多相关基因能编码这种转移泵。
    1.3 药物作用靶位的改变
    抗生素可专一性地与细菌细胞内膜上的靶位点结合，干扰细菌细胞壁合成肽聚糖而导致细菌死亡。但是细菌通过改变细胞膜上的靶位点结构，而使抗生素与细胞膜的亲和力降低，从而抵抗了抗生素的抑制作用。
    1.4 产生新靶蛋白
    细菌能产生抵抗抗生素抑制作用的替代性靶蛋白(通常是一种酶)，同时继续产生原来的易感性靶蛋白，这种机制使得细菌通过选择得以幸存。
 
    2、抗菌肽的独特作用机理
    抗菌肽抗菌谱广，能够选择性地抑制细菌生长并杀死细菌，其分子结构特征是保证这种机制发挥作用的重要基础。关于抗菌肽的作用机制，目前普遍认可的是抗菌肽的膜攻击学说。抗菌肽N端正电荷与细菌细胞膜的磷脂头负电荷静电相吸，抗菌肽C端柔性插入细菌细胞膜疏水区，在两亲性的α螺旋结构作用下，使原核细胞膜上形成离子通道，这种通道的直径大约为4nm，离子通道的形成改变了细胞内外的渗透压，使细胞内物质大量外渗，从而起到杀菌作用。抗菌肽作用机理见图1。

    与传统抗生素相比，抗菌肽的显著优点之一是不易形成耐药性。由于其独特的作用机制，即通过正负电荷相吸原理作用于细菌细胞膜而不是某一特定的识别位点，如果敏感细菌要产生耐药性，必须改变细胞膜结构，而这种结构的改变对细菌本身有着更大的生命威胁，因此敏感细菌产生耐药性的可能微乎其微。